根據指南及循證證據，應使用經驗證和批準的NOAC劑量為患者提供最佳獲益。

房顫（AF）患者的缺血性卒中（IS）風險增加近5倍^[1]，卒中預防是AF患者管理的核心，口服抗凝藥（OAC）是AF患者卒中預防的基石。

非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（NOAC）上市以來，因其更優的獲益、固定劑量用藥、無需常規抗凝監測和劑量調整，逐漸取代維生素K拮抗劑（VKA），被廣泛應用于臨床實踐^[2]。

NOAC的標準劑量已經在與VKA對比的Ⅲ期隨機對照研究中被驗證，多項國內及國際指南均推薦，AF患者使用NOAC時，應使用經過大型臨床研究驗證過的合適劑量^[3~5]（表1）。

表1 NOAC合適劑量推薦

（注：阿哌沙班未在中國大陸地區獲批AF卒中預防適應癥，艾多沙班獲批AF卒中預防的適應癥劑量為60mg/30mg o.d，b.i.d：一天兩次，o.d：一天一次）

然而，在臨床實踐中，醫生可能因為過度擔心出血風險和忽略劑量調整^[6]，常給患者處方非推薦的NOAC劑量，尤其是超說明書的低劑量，這些患者往往可能是老年人、女性、體重較輕或CHA2DS2-VASc評分較高者。

此外，腎功能不全、出血史或卒中史等也是非標準劑量的危險因素^[7,8]。

不同的研究中非推薦劑量的處方率不一致，大約12.8%-39.6%的AF患者的NOAC劑量與說明書或指南建議不一致^[9~13]。

超說明書低劑量真的更安全嗎？

既往研究：超說明書低劑量卒中或栓塞風險增加，且不一定降低出血風險

既往注冊或觀察性研究中都有關于劑量不足的報道。

在ORBIT-AF Ⅱ注冊研究中，約12%的患者被處方了非推薦劑量。劑量過高的患者全因死亡的風險顯著增加（aHR 1.91，95% CI 1.02-3.60；P=0.04），劑量不足的患者心血管再住院率增加（aHR 1.26，95% CI 1.07-1.50；P=0.007）^[11]。

ORBIT-AF Ⅱ 研究中7925例患者的1年隨訪結果顯示，與接受標準劑量NOAC的患者相比，接受不當減少劑量的患者血栓栓塞事件發生率（2.11 vs 1.35事件/ 100 患者-年， HR 1.56, 95% CI 0.92-2.67）和死亡率（6.77 vs 2.60, HR 2.61, 95%CI 1.86-3.67）更高。

校正后的結局雖然沒有顯著性差異，但是更傾向于標準劑量的患者^[12]。

由美國OptumLabs進行的回顧性分析中，納入14865例接受阿哌沙班、達比加群或利伐沙班治療的非瓣膜性AF患者。

其中1473例應根據腎功能狀況給予減量的患者中，43%處方了高劑量，大出血風險增加2.19倍（HR 2.19, 95%CI 1.07-4.46），卒中風險無顯著差異。在13392例無因腎功能狀態要求減量的患者中，13.3%的患者被處方了低劑量。

與標準劑量相比，降低劑量的阿哌沙班使患者卒中風險升高近5倍，而大出血風險相似^[13]。

一項包括2011年至2017年在以色列特拉維夫接受NOAC治療的新診AF患者的隊列研究表明，在 AF 患者中，不合理的低劑量 NOAC 治療后復合有效性結局（全因死亡、卒中或心肌梗死：aHR 1.57，95% CI 1.34-1.83；P＜0.001）的發生率增加，需要住院治療的出血事件發生率更高（aHR 1.63，95% CI 1.14-2.34；P=0.008）^[14]。

亞洲患者數據：超說明書低劑量不會比標準劑量更有效，出血方面沒有差異

一項發表于Heart Rhythm的網絡薈萃分析，納入RE-LY、ENGAGEAF-TIMI48、ROCKET AF、J-ROCKET AF和ARISTOTLE研究中的亞洲患者，評估了標準劑量和低劑量NOAC的相對治療獲益和風險^[15]。

結果顯示，在亞洲患者中，與低劑量NOAC相比，接受標準劑量的患者卒中/體循環栓塞（SE）風險顯著降低 [RR 0.62，95%CI 0.45-0.85；P=0.003；需要治療人數 （NNT）=93]，主要歸因于IS風險的降低（RR 0.55，95%CI 0.38-0.79；P=0.001；NNT=96）。

安全性方面，兩組之間的大出血沒有顯著差異（RR 1.31，95% CI 0.74-2.33；P=0.355），且標準劑量NOAC不會導致顱內出血（ICH）、胃腸道出血和危及生命的出血風險過多增加。

該研究表明，在亞洲患者中，標準劑量NOAC在預防卒中或SE方面比低劑量NOAC更有效，特別是IS，且不增加大出血、ICH和危及生命的出血。這與后面發表的兩項真實世界研究結果一致^[10,16]。

最新研究：

超說明書低劑量不會降低

房顫患者的出血、體循環栓塞和全因死亡風險

一項最新發表的回顧性圖表審查研究，共納入8125例18歲以上診斷為AF或房撲且接受NOAC治療的患者，評估了應用不合理NOAC劑量的發生率和長期臨床結局^[17]。

1724例（21.2%）患者被處方了不合理的劑量，根據美國食品藥品監督管理局（FDA）的標準，大多數（97.9%）為低劑量。出血風險高的患者更可能被處方不合理劑量（29% vs 20%）。慢性腎臟疾病、收縮性和舒張性心力衰竭、冠狀動脈疾病患者更可能在不合理劑量組。

結果顯示，標準劑量組的5年死亡率為13.0%，而不合理劑量組為18.7%（P<0.0001）。

不合理劑量組的卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）/遠端栓塞（23.1% vs 19.9%, P=0.001）、復合出血（10.2% vs 8.3%, P=0.02）以及心肌梗死（MI）/急性冠狀動脈綜合征（ACS）/經皮冠狀動脈介入術（PCI）/冠狀動脈旁路移植術（CABG）復合風險（16.4% vs 13.1%, P=0.0004）5年發生率更高。

不合理劑量組的左心耳（LAA）血栓5年發生率為0.3%，標準劑量組為0.2%（P=0.41）(表2)。

表2 主要和次要臨床終點事件未校正的5年發生率

校正后的風險沒有顯著性差異。在不同NOAC的亞組分析中，阿哌沙班不合理低劑量的全因死亡風險 （HR 1.24, 95%CI 1.03-1.49）更高。

該研究表明，不合理地應用低劑量不會降低AF患者的出血、SE和全因死亡風險。

事實上，低劑量NOAC通常用于病情嚴重或脆弱的人群（年齡較大、女性、體重指數較低、腎功能衰竭、出血風險較高），并且適當與不適當的低劑量之間的界限是不確定的。這提示臨床醫生必須注意識別適合接受低劑量 NOAC 的患者^[18]]。

超說明書高劑量是否會帶來更好的療效？

亞洲患者數據：超說明書高劑量出血風險增加，且未降低卒中或栓塞風險

超說明書NOAC劑量的患者中，大多數接受低劑量治療，過高劑量的患者比例較低。

一項來自韓國健康保險數據庫的研究，共納入2013年至2016年期間接受NOAC治療的53649例AF患者，評估AF患者是否遵從說明書使用合適的NOAC劑量，以及超說明書NOAC劑量與臨床結果之間的關系[10]。主要終點為卒中或SE、大出血發生率和全因死亡率。

在總研究人群中，接受NOAC治療的患者31%劑量不足，8.4%用藥過量。

與標準劑量組相比，超劑量患者的卒中/SE、大出血、死亡風險更高，且差異具有顯著性（圖1）。

圖1 超劑量組的臨床結果發生率和風險比

另一項回顧性觀察研究，使用來自臺灣長庚紀念醫院（CGMH）醫療數據庫系統的患者數據，比較了亞洲AF患者使用說明書或超說明書劑量NOAC治療的臨床結局^[16]。主要終點是IS/SE和大出血。

其中27%和5%的AF患者分別使用了超說明書低劑量和超劑量的NOAC。與說明書推薦劑量組相比，超劑量組大出血風險增加2.01倍（aHR 2.01，95%CI 1.13-3.56；P=0.017），IS/SE風險未降低（aHR 1.24，95%CI 0.74-2.07；P=0.415）（圖2）。

圖2 超說明書高劑量vs 說明書推薦劑量的結局

（校正了年齡、性別、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分和肌酐清除率，阿哌沙班未在中國大陸地區獲批房顫卒中預防適應癥）

總結

FDA此前曾對抗凝藥物的超說明書低劑量所帶來不必要的卒中和殘疾表示擔憂，認為卒中和SE事件所造成的不可逆的后果使其臨床意義比非致命性出血更大。

超說明書的高劑量與標準劑量相比，出血風險增加，且不一定會降低缺血性事件的風險。

因此，給患者處方合理劑量的NOAC是確保接受 NOAC 治療的 AF 患者在獲益平衡方面優勢的關鍵點。即使對于出血風險較高的亞洲 AF 患者，也仍應根據臨床試驗標準和指南建議的劑量使用 NOAC。

2021 歐洲心律學會（EHRA）AF患者NOAC應用實踐指南也指出，NOAC的劑量降低應當根據已發布和批準的劑量降低標準；若可行，應使用經驗證和批準的NOAC劑量為患者提供最佳獲益^[5]。

參考文獻：

1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly. The Framingham Study. Arch Intern Med. 1987;147(9):1561-1564.

2. Fauchier L, Blin P, Sacher F, et al. Reduced dose of rivaroxaban and dabigatran vs. vitamin K antagonists in very elderly patients with atrial fibrillation in a nationwide cohort study. Europace. 2020;22(2):205-215.

3. 張澍,楊艷敏,黃從新等. 中國心房顫動患者卒中預防規范(2017).中華心律失常學雜志,2018,22(1):17-30.

4. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2021;42(5):373-498.

5. Steffel J, Collins R, Antz M, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021;euab065

6. Shen NN, Zhang C, et al. Effectiveness and Safety of Under or Over-dosing of Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-analysis of 148909 Patients From 10 Real-World Studies. Front Pharmacol. 2021;12:645479. Published 2021 Mar 18.

7. Lee SR, Lee YS, Park JS, et al. Label Adherence for Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in a Prospective Cohort of Asian Patients with Atrial Fibrillation. Yonsei Med J. 2019;60(3):277-284.

8. Camm AJ, Cools F, Virdone S, et al. Mortality in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Nonrecommended Doses of Direct Oral Anticoagulants. J Am Coll Cardiol. 2020;76(12):1425-1436.

9. Murata N, Okumura Y, Yokoyama K, et al. Clinical Outcomes of Off-Label Dosing of Direct Oral Anticoagulant Therapy Among Japanese Patients With Atrial Fibrillation Identified From the SAKURA AF Registry. Circ J. 2019;83(4):727-735.

10. Yu HT, Yang PS, Jang E, et al. Label Adherence of Direct Oral Anticoagulants Dosing and Clinical Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc. 2020;9(12):e014177.

11. Steinberg BA, Shrader P, Thomas L, et al. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes: The ORBIT-AF II Registry. J Am Coll Cardiol. 2016;68(24):2597-2604.

12. Steinberg BA, Shrader P, Pieper K, et al. Frequency and Outcomes of Reduced Dose Non-Vitamin K Antagonist Anticoagulants: Results From ORBIT-AF II (The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II). J Am Heart Assoc. 2018;7(4):e007633. Published 2018 Feb 16.

13. Yao X, Shah ND, Sangaralingham LR, Gersh BJ, Noseworthy PA. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant dosing in patients with atrial fibrillation and renal dysfunction. J Am Coll Cardiol 2017;69:2779–90.

14. Arbel R, Sergienko R, Hammerman A, et al. Effectiveness and Safety of Off-Label Dose-Reduced Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation. Am J Med. 2019;132(7):847-855.e3.

15. Wang K L , Giugliano R , Goto S , et al. Standard versus low dose non-Vitamin k antagonist oral anticoagulants in asian patients with atrial fibrillation: A meta-analysis of contemporary randomized controlled trials. Heart Rhythm. 2016:2340-2347.

16. Chan YH, Chao TF, Chen SW, et al. Off-label dosing of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and clinical outcomes in Asian patients with atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2020 Dec;17(12):2102-2110.

17. Ashraf H, Agasthi P, Shanbhag A, et al. Long-Term Clinical Outcomes of Underdosed Direct Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation and Atrial Flutter. Am J Med. 2021;134(6):788-796.

18. Vedovati MC, Giustozzi M, Paciaroni M. Patients with Atrial Fibrillation receiving NOACs: The boundary between appropriate and inappropriate dose. Eur J Intern Med. 2021;88:25-27.

醫學審批號：SC-CN-04192
有效期至2022/7/8
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