作者：孟媛 北京市朝陽區(qū)六里屯社區(qū)衛(wèi)生服務中心(北京城建老年病醫(yī)院)

類風濕關節(jié)炎患者羥氯喹濃度的反應關系

  羥基氯喹（HCQ）的劑量-反應關系，在達到Paulus 20%改善標準的患者比例方面，之前在類風濕關節(jié)炎（RA）患者中接受6周負荷方案400,800或1200mg HCQ。本回顧性分析血液HCQ和HCQ代謝物濃度以及療效和毒性之間的可能關系。此外，我們試圖確定對HCQ/HCQ代謝物水平的進一步研究是否可能導致這些物質之一作為一種新的抗風濕藥物的測試。

   方法。活動性RA患者開始了一項為期6周的雙盲試驗，比較了3種不同劑量的400、800或1200 mg/day的HCQ，然后是400 mg/day的開放標簽HCQ治療。反復評估患者的治療效果和毒性。123例患者的血液樣本可用于使用高效液相色譜法分析HCQ、（DHCQ）、去甲基氯喹（DCQ）和雙去甲基氯喹（BDCQ）水平。采用改良的Paulus 20%緩解改善標準作為主要療效參數。自發(fā)報告的不良事件被分類并作為毒性結果變量進行分析。采用邏輯回歸分析評估反應（療效和毒性）和藥物水平之間的關系。

   結果在所有人口統(tǒng)計學和結果特征中，具有血藥濃度數據的患者子集與更大的研究人群相當。平均HCQ、DHCQ和DCQ消除半衰期分別為123、161和180小時。Paulus 20%改善標準反應在第1-6周內與血DHCQ濃度呈正相關（P < 0.001）。研究發(fā)現，眼部不良事件與BDCQ水平之間存在潛在的關系（P0.036）。不良事件數據的Logistic回歸分析顯示，不良胃腸道事件與第1、2和3周期間較高的HCQ水平（P0.001–0.021）相關

   結論血DHCQ濃度與HCQ治療的療效之間存在微弱但可預測的關系。此外，胃腸道不良事件與血中HCQ濃度升高之間也存在關聯。這些關系有待進一步的研究，以確定DHCQ是否可以作為一種新的抗風濕藥物被引入。

   羥基氯喹（HCQ）通常被認為是類風濕關節(jié)炎（RA）患者的一種安全合理有效的治療方法，推薦每日劑量為6.4mg/kg/天，最大劑量為400 mg/day。大約70%接受HCQ治療的患者對其疾病有臨床改善。然而，HCQ治療開始后的作用開始時間很緩慢，需要3-6個月才能達到完全的療效。我們假設，短時間內的劑量負荷可能會使組織中的HCQ的濃度迅速增加到有效水平，從而縮短效應開始的時間。

  為了評估負荷方案的可行性，我們進行了一項為期24周的雙盲研究，在前6周分別給予400,800或1200 mg/day的HCQ，然后進行18周的開放標簽治療，每日400 mg HCQ。在HCQ治療的第六周，有統(tǒng)計學意義的劑量-反應關系，這表明血藥濃度-反應關系也可能存在。一些研究已經檢驗了血液、血清或血漿HCQ濃度與治療效果之間的關系。不幸的是，這些早期的研究都有一個缺點，即只提供了少數疾病進展不同和既往接受過藥物治療的患者的數據。此外，HCQ的潛在活性代謝物的可能貢獻尚未被評估。

   HCQ治療最可怕的并發(fā)癥是視網膜病變，而胃腸道（GI）的副作用是服用HCQ的患者報告的最常見的問題。后一種并發(fā)癥限制了HCQ在某些個體中的使用。本研究的目的是調查HCQ的療效和毒性是否與HCQ及其氧化代謝物的血藥濃度相關，包括（DHCQ）、去甲基氯喹（DCQ）和雙去甲基氯喹（BDCQ），在有明確的疾病嚴重程度和伴隨藥物治療的患者中。對于不良事件，我們主要關注眼科和胃腸道的副作用。

   患者和方法概述。該分析是對早期臨床試驗中的一部分患者進行的。我們利用了在試驗的所有三個階段中前瞻性（并進行了回顧性分析）收集的血藥濃度數據。在第一階段，患者停止使用非甾體抗炎藥治療，并在發(fā)生發(fā)作時開始服用萘普生。在第二階段，在一項雙盲研究中測量了關節(jié)炎反應和不良事件，每天使用400、800或1,200 mg HCQ，持續(xù)6周。第三期是一項為期18周的開放標簽持續(xù)研究，在此期間所有患者每天接受400 mg HCQ。

  本研究的臨床方面的研究之前已經發(fā)表過。212名患者年齡為18，符合美國風濕病學會的風濕A標準，其中123名患者的相關血液樣本。本研究的納入標準包括仔細定義的活動性疾病，預定義的發(fā)作在2周內撤回基線治療NSAID，年齡18年，預先定義的限制使用疾病修飾抗風濕藥物，沒有同時使用DMARDs，沖洗任何以前DMARDs，和最小（如果有）以前使用HCQ；允許先前穩(wěn)定的10 mg/day潑尼松方案，需要使用1000 mg/day萘普生治療。