作者：周俊閣 北京市海淀醫院

2015—2019年，中華醫學會感染病學分會和肝病學分會、美國肝病學會（AASLD）、歐洲肝病學會（EA?SL）、亞太肝病學會（APASL）分別更新了相應的慢性乙型肝炎（CHB）管理指南，世界衛生組織（WHO）也于2015年發表了第1版乙型肝炎管理指南（簡稱WHO指南）。本文對以上指南中關于乙型肝炎病毒（HBV）管理方面的推薦建議要點進行比較，以期為我國臨床醫生開展慢性乙型肝炎的治療提供依據和借鑒。
1、治療目標基本一致：5個指南均指出，乙型肝炎的治療目標是最大限度地長期抑制 HBV 復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌（HCC）和其他并發癥的發生，改善患者生命質量，延長其生存時間。
2、抗病毒治療的判斷標準：各指南均指出，無論乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性或陰性的乙型肝炎患者，是否啟動抗病毒治療主要考慮以下3個因素：血清HBV DNA水平、血清丙氨酸轉氨酶（ALT）水平、肝臟疾病的嚴重程度，并且動態評估比單次檢測更有臨床意義。同時，還應該考慮患者的年齡，健康狀況，HBV傳染風險，肝細胞癌或肝硬化 的家族史和肝外表現。其中，HBV DNA 定量檢測主要用于評估 HBV 感染者病毒復制水平，是決定抗病 毒治療及判斷治療效果的重要指標。目前，5個指南 中關于HBV DNA定量均采用實時定量聚合酶鏈反應法（PCR），但其檢測下限值因不同生產廠商的試劑而異。
（1）一般適應證：AASLD指南和APASL指南指出，接受抗病毒治療的乙型肝炎患者需滿足以下2個條件：①HBeAg陽性患者，HBV DNA>20 000 U/mL；HBeAg陰性患者，HBV DNA>2 000 U/mL；②ALT持續升高>2 倍正常值上限（upper limits of normal，ULN）（AASLD指南為≥2倍ULN）。WHO指南、EASL指南和中國指南對乙型肝炎患者不再區分 HBeAg狀態，而是依據 HBV DNA和 ALT 或者肝臟疾病的嚴重程度，因而，需要治療的人群范圍更廣。WHO 指南指出：超過 30 歲，且具有持續異常的 ALT（>1 倍 ULN），并且有高水平 HBV 復制的證據（HBV DNA>20 000 U/mL）的患者，建議進行治療；在無法進行 HBV DNA 檢測的國家（地區），排除導致ALT持續升高的其他常見原因后，例如葡萄糖耐 量降低、血脂異常和脂肪肝，可以考慮治療。 EASL 指南指出，所有乙型肝炎患者，只要 HBV DNA>2000 U/mL，ALT>1 倍 ULN，均應治療。研究表明，一些HBeAg陽性患者和許多HBeAg陰性患者的HBV DNA的水平是波動的，可降低至1倍 ULN）且排除其他原因，就建議抗病毒治療。
（2）肝硬化患者：對于代償性肝硬化患者，APASL指南指出，HBVDNA>2000 U/mL，而AASLD指南、EASL指南、中國指南指出，當可以檢測到HBV DNA時，就開始抗病毒治療。對于失代償性肝硬化患者，EASL指南指出當檢測到HBV DNA 時，而AASLD指南、中國指南指出當乙型肝炎表面抗原（HBsAg）為陽性時，即開始抗病毒治療。 WHO指南指出，所有患有乙型肝炎的成人、青少年和兒童，且伴有代償性或失代償性肝硬化或基于成 人的天冬氨酸轉氨酶和血小板比率指數（APRI）評分>2的臨床證據，均應接受治療。
（3）患者的年齡：當患者的HBV DNA、ALT、肝臟疾病嚴重程度不滿足治療標準時，年齡也是一個重要的影響因素。EASL指南、WHO指南以及中國指南都將年齡的閾值界定為>30歲，APASL指南為>35歲，AASLD指南為>40歲。
（4）ALT水平ALT水平可在一定程度上反映肝細胞損傷程度， 特別是長期病毒抑制患者的ALT升高，應進一步分析評估原因。關于ALT的ULN，各個指南采用的界值有所不同。 中國指南、EASL指南和 APASL指南，不分性別，均為40 IU/L；WHO指南，男性為30 U/L，女性為19 U/L，但是世界各個國家（地區）也可以使用當地的標準；AAS? LD指南，男性為35 U/L，女性為25 U/L。
3、乙型肝炎的治療：5個指南均指出，乙型肝炎的治療除抗HBV治療外，還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化和調節免疫等治療。中國指南指出，抗纖維化中藥方劑如安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片等，在動物實驗和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用，對明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。 抗HBV治療可降低HBV相關并發癥的發生率，降低HBV相關肝癌的發生率，提高患者生存率，是乙型肝炎最重要的治療措施。下文主要介紹抗HBV的藥物。
（1）藥物種類：AASLD指南、EASL指南、APASL指南以及中國指南推薦核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素α（IFN-α）均可用于抗病毒治療。因恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）為強效、耐藥發生率低的抗病毒藥物，具有良好的安全性，故推薦作為初治患者的首選口服藥物（APASL指南推薦的首選口服類藥物不包括TAF）。IFN-α則推薦首選聚乙二醇IFN-α。WHO指南推薦的NAs包括ETV、TDF、阿德福韋酯（ADV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和恩曲他濱，首選藥物為TDF、ETV；由于IFN不良反應多，價格高，需要注射使用，在中低收入國家不易獲得，WHO 指南未推薦使用IFN。
（2）關于核苷（酸）類似物與干擾素α的聯合用藥：上述指南均未明確推薦 IFN-α 與核苷（酸）類似 物聯合用藥。AASLD 指南指出，Peg-IFN-α 和 NAs 的聯合治療并未產生更高的治療后血清學或病毒學 應答率，因此不推薦聯合使用。
4、治療終點和療程：中國指南提出，對于部分適合條件的患者，應追求臨床治愈，即停止治療后仍保持 HBsAg 陰性、HBV DNA 檢測不到、肝臟生物化學指標正常、肝臟組織病變改善。但因患者肝細 胞核內共價閉合環狀DNA（cccDNA）未被清除，因此存在HBV再激活和發生HCC的風險。 EASL指南、APASL指南、 WHO指南都提出，HBsAg丟失，伴有或不伴有抗HBs是最佳終點，因為這表明了HBV復制和病毒蛋白表達的顯著抑制，而AASLD指南提出了“病毒學治 愈”，即清除病毒，包括 ccc DNA，但這是目前不可實現的目標。現今，最現實的目標是達到或者維持病毒學緩解，即通過PCR檢測不到HBV DNA。
各指南推薦Peg-IFN-α的療程基本都是48周，中國指南推薦，部分患者可延長至96周。核苷（酸）類似物治療乙型肝炎患者的療程不是 確定的，其影響因素包括HBeAg狀態、HBV DNA持續抑制的時間、是否合并肝硬化。
關于NAs治療乙型肝炎患者的停藥標準，對于HBeAg陽性非肝硬化患者，各指南都建議 HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復常和 HBeAg 血清學轉換，再鞏固治療（1~3）年后可以考慮停止治療；對于HBeAg陰 性非肝硬化患者，各指南的停藥標準差異很大。
5、核苷（酸）類似物耐藥時的挽救措施：對于核苷（酸）類似物治療失敗的患者，各指南均建議檢查患者的用藥依從性，如果依從性良好的患者發生病毒學突破，就應該基于核苷（酸）類似物交叉耐藥的資料，進行治療調整，以防止病毒載量的進一步增加，及隨后發生的ALT升高和肝病的進展。對于使用除TDF 或ETV以外的NAs進行治療而 發生病毒學突破的患者，各指南均推薦，要么換用另一種對耐藥具有高遺傳障礙的抗病毒藥物單一藥物治療，要么增加另一種具有互補耐藥性的抗病毒藥物聯合治療。長期的比較證據不足以支持上面的一種 方法優于另一種方法。但是，根據病毒學原理，與單一藥物治療相比，聯合抗病毒療法的病毒耐藥風險預計更低。
6、關于妊娠期婦女預防母嬰傳播的推薦意見：乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白的聯合使用極大降低了圍產期的母嬰傳播率，但母嬰傳播仍會發生，主要危險因素是孕婦高病毒載量。中國指南指出，妊娠中后期HBV DNA>2×105 U/mL，在充分溝通并知情同意的基礎上，可于妊娠第（24～28）周開始應用TDF或LdT抗病毒治療。免疫耐受期孕婦可于產后即刻或（1～3）個月停藥。應用TDF治療，母乳喂養不是禁忌證。
綜上，5個指南抗病毒治療的目標基本一致，而抗病毒治療的判斷標準、療程、治療終點、NAs耐藥時的挽救措施以及妊娠期婦女預防母嬰傳播的推薦意見 均有所不同。尤其需要注意的是，當患者的 HBV DNA、ALT 及肝臟疾病嚴重程度不滿足治療標準時，需要考慮患者的年齡，而各指南關于年齡的界定也不完全相同。關于推薦的藥物，AASLD指南、EASL指南、APASL指南以及中國指南推薦NAs 首選ETV、TDF 或TAF（APASL指南推薦的首選藥物不包括TAF），IFN-α則推薦首選Peg-IFN-α。WHO 指南推薦NAs首選TDF、ETV，由于IFN不良反應多，價格高，需要注射使用，在中低收入國家不易獲得，WHO指南未推薦使用IFN。