作者：仲崇星 北京豐臺醫(yī)院(橋南部)

主要目的是評估因激素受體陽性(HR)而繼發(fā)腦或軟腦膜轉(zhuǎn)移(LM)的患者在接受阿貝伐單抗治療時的顱內(nèi)客觀緩解率(iORR)⁺轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)。次要目標(biāo)評估顱外反應(yīng)、阿貝伐單抗藥代動力學(xué)、腦轉(zhuǎn)移組織暴露和安全性。

該研究未達(dá)到其主要終點。在嚴(yán)重預(yù)處理心率的患者中，Abemaciclib與24%的iCBR相關(guān)+，HER2?MBC。Abemaciclib在腦轉(zhuǎn)移組織中達(dá)到治療濃度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過抑制CDK4和CDK6所需的濃度。進(jìn)一步的研究是必要的，包括評估新的基于abemaciclib的組合。

臨床數(shù)據(jù)表明abemaciclib是一種選擇性細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療激素受體陽性(HR+)，HER2?轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)，穿透血腦屏障，導(dǎo)致腦脊液(CSF)和血漿中的濃度相當(dāng)。鑒于乳腺癌是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的第二大原因，包括腦轉(zhuǎn)移和軟腦膜轉(zhuǎn)移(LM)，本II期研究評估了abemaciclib作為單一療法以及與內(nèi)分泌療法聯(lián)合用于HR繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移或LM患者的活性和安全性+MBC。雖然這項研究沒有達(dá)到確認(rèn)顱內(nèi)客觀緩解率的主要終點，但有證據(jù)表明HR患者的臨床獲益+，HER2?MBC。此外，藥代動力學(xué)結(jié)果表明，在腦轉(zhuǎn)移瘤和CSF中存在相關(guān)濃度的abemaciclib及其活性代謝物。在LM患者中，與既往對照組相比，abemaciclib治療與疾病控制和總生存期長于預(yù)期相關(guān)。鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的MBC患者的治療挑戰(zhàn)，這些結(jié)果支持進(jìn)一步的評估，包括測試新的基于abemaciclib的組合。

腦轉(zhuǎn)移瘤(BM)是成人最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤.乳腺癌是轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的第二大原因，包括腦和軟腦膜.轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者顱內(nèi)復(fù)發(fā)增加的證據(jù)可能是因為顱外疾病的全身治療得到改善，導(dǎo)致生存期延長和顱內(nèi)疾病檢出率升高.CNS復(fù)發(fā)后的預(yù)后因亞型和受累情況而異，軟腦膜轉(zhuǎn)移(LM)患者的估計中位生存期為4個月，主要為實質(zhì)性顱內(nèi)疾病的患者的中位生存期為3.4至25.0個月，這取決于分級預(yù)后評估評分.

目前腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)切除、立體定向放射外科(SRS)和/或全腦放射治療.雖然這些局部療法減輕了神經(jīng)癥狀，但它們可能導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知缺陷，并使顱外疾病得不到治療.系統(tǒng)療法在治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的作用越來越重要。有一些證據(jù)表明HER2靶向酪氨酸激酶抑制劑對HER2患者的治療有益+乳腺癌.雖然一些抗癌藥物已經(jīng)顯示出有希望的顱外結(jié)果，但它們穿過血腦屏障(BBB)并將治療效果傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力存在挑戰(zhàn)。許多藥物可以穿透破裂的血液腫瘤屏障，但更均勻地穿透完整的血腦屏障可能會延遲耐藥性并防止新的腦轉(zhuǎn)移.

Abemaciclib是一種選擇性細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK) 4和CDK6抑制劑，已被證明對激素受體陽性(HR+)，HER2?MBC聯(lián)合內(nèi)分泌治療和作為用化療預(yù)處理的患者的單一療法.在嚙齒類動物中，abemaciclib在原位U87MG顱內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植模型.在一項I期研究中，abemaciclib在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤.總之，臨床前和臨床證據(jù)表明，abemaciclib可能在HR引起的腦轉(zhuǎn)移中具有活性+MBC。

這項非對照、多隊列研究評估了HR繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)abemaciclib活性+MBC。雖然該研究未達(dá)到其主要終點iORR，但abemaciclib在重度預(yù)處理HR中顯示出抗腫瘤活性+，HER2?iCBR為24%的MBC患者，19% HR患者的腦轉(zhuǎn)移灶體積縮小≥20%+，HER2?MBC，相對于基線。

有明顯的證據(jù)表明abemaciclib及其代謝物穿過了血腦屏障。未結(jié)合的腦轉(zhuǎn)移組織和未結(jié)合的血漿濃度之間的比率平均約為6倍，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過大鼠中報道的比率(0.1)，盡管兩個物種中的實際暴露水平至少比大鼠高5倍在試管內(nèi)CDK4集成電路.這些臨床結(jié)果與臨床前發(fā)現(xiàn)一致abemaciclib穿過BBB并達(dá)到預(yù)期產(chǎn)生CDK4和CDK6抑制和細(xì)胞周期停滯的未結(jié)合水平。達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血漿和腦脊液暴露與異種移植模型中RB蛋白減少和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IIαG1阻滯相關(guān)的結(jié)果一致.

盡管該研究未達(dá)到其主要終點iORR，但在重度預(yù)處理的心率中，abemaciclib與24%的iCBR相關(guān)+，HER2?繼發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的MBC患者。據(jù)我們所知，這項研究首次證明了在MBC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的腦轉(zhuǎn)移瘤和CSF中，abemaciclib及其活性代謝物的藥理學(xué)相關(guān)濃度。此外，在LM患者的探索性隊列中，與歷史對照組相比，abemaciclib治療與疾病控制和比預(yù)期更長的OS相關(guān)。鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的MBC患者的治療挑戰(zhàn)，這些結(jié)果表明進(jìn)一步的評估，包括測試新的基于abemaciclib的組合，是有保證的。